腺嘌呤鹼基編輯器（adenine base editors, ABEs）已成為一種強大的基因編輯技術，能夠在全基因組範圍內實現精確且可編程的腺嘌呤到鳥嘌呤替換。然而，由於其尺寸超過腺相關病毒（AAV）的包裝容量，其向體內治療的轉化受到遞送挑戰的限制。在此，我們報道了兩種緊湊且高活性的ABEs的發現、結構表徵與工程改造；這些編輯器建立於新型脱氨酶和Cas9d核酸內切酶之上，從而實現一體化、單載體AAV遞送。
將這些緊湊型ABEs應用於杜氏肌營養不良症（DMD）後，我們證明其能夠在人骨骼肌細胞中高效破壞肌營養不良蛋白第45和第51外顯子中保守的剪接受體位點，從而實現具有治療相關性的外顯子跳躍。總體而言，這些ABEs有助於將鹼基編輯的治療適用範圍擴展至多樣化的組織類型和疾病靶點。
K.L.R.、J.M.L.H.、I.N.、J.W.T.、N.C.T.、B.J.、S.J.、L.G.-O.、C.J.C.、J.-L.L.、S.T.、K.S.、B.F.、J.R.、J.M.、L.M.A.、A.R.B.、C.T.B.、D.S.A.G.、K.G.H.、P.S.、B.C.T.和C.N.B.目前或曾經是Metagenomi Therapeutics, Inc.的員工。
Metagenomi Therapeutics, Inc.已就本研究提交專利申請（指定美國申請號為PCT/US2024/027887〔公佈為WO 2024/229449〕和PCT/US2026/013516）。R.F.O.、J.T.W.、I.K.和D.W.T.聲明不存在競爭性利益。
📄 原文連結：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.08.723843v1?rss=1
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