學科：醫學
肺纖維化（PF）是一種進行性且致命的肺部疾病，其發生由成纖維細胞異常啟用和細胞外基質（ECM）過度沉積所驅動，進而導致肺部結構和功能逐漸衰退。現有療法雖可延緩病情進展，卻無法阻斷纖維化重塑。在此，我們構建了一種可吸入仿生製劑 HUCMSC-Lipo，將人臍帶間充質幹細胞（HUCMSC）膜與人工磷脂融合，並採用貝葉斯優化（BO）框架對製劑參數進行系統優化，以確保其結構穩定性及霧化相容性。HUCMSC-Lipo 保持了膜的功能性和結構完整性，可實現有效的霧化遞送。我們成功建立了非人靈長類（NHP）肺纖維化模型，並創新性地開發了多維評估框架。通過包括採用放射性標記的成纖維細胞活化蛋白（FAP）抑制劑進行正電子發射斷層顯像/計算機斷層掃描（PET/CT）分子成像在內的多種方法，我們證實，HUCMSC-Lipo 可通過靶向調控成纖維細胞活化，抑制纖維化進展並恢復肺功能。在機制上，HUCMSC-Lipo 中富集的 THY-1 與整合素受體結合，阻斷 FAK/PI3K 信號級聯反應並恢復成纖維細胞的機械敏感性，從根本上關閉成纖維細胞病理性活化的“開關”。本研究提出了一種兼具治療效力與合成便利性的可吸入仿生製劑，為肺纖維化治療提供了靶向作用機制且具有良好臨床轉化潛力的新策略。
關鍵詞：肺纖維化 · 成纖維細胞活化 · 仿生製劑 · 吸入遞送 · FAK/PI3K信號通路 · 非人靈長類模型