環二腺苷酸（c-di-AMP）是李斯特菌（Listeria monocytogenes）中一種必需的第二信使，但其積累具有有害性，因為它會破壞細胞壁穩態並削弱毒力。導致這種毒性的機制仍知之甚少。為理解這種毒性的分子基礎，我們進行了前向遺傳篩選，以鑑定可恢復ΔpdeA ΔpgpH（ΔPDE）突變體β-內酰胺抗性的抑制突變。該突變體積累了高水平的c-di-AMP，並對靶向細胞壁的β-內酰胺類抗生素敏感。
我們發現，大多數抑制突變體在mreB基因中攜帶突變；該基因編碼細菌肌動蛋白樣細胞骨架蛋白MreB，後者在細胞伸長過程中指導側向肽聚糖合成。這些突變在仍保持較高細胞內c-di-AMP水平的情況下，恢復了β-內酰胺抗性和離體毒力。顯微分析表明，這些抑制突變通過細胞增寬等表型降低了MreB活性，並且其表型與MreB抑制劑A22的亞致死處理相似。與此一致，A22處理也可挽救ΔPDE突變體對β-內酰胺的敏感性，支援MreB活性與c-di-AMP毒性之間存在功能聯繫。
從機制上看，c-di-AMP積累會損害細胞分裂/隔膜形成，並在細胞壁應激下減少肽聚糖合成；而MreB突變則恢復了轉糖基化和轉肽基化活性，並促進了細胞分裂。這些效應不依賴於鉀穩態，提示在L. monocytogenes中存在一條將c-di-AMP與細胞壁調控聯繫起來的獨特通路。綜上，我們的研究表明，失調的MreB活性在c-di-AMP升高時導致細胞壁缺陷，並強調協調細胞骨架動力學與細胞分裂對於維持細胞包膜完整性的重要性。
作者聲明不存在競爭性利益。
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🏷️ c-di-AMP MreB β-內酰胺抗性 肽聚糖合成 細胞壁穩態 李斯特菌