生物化學
澱粉樣纖維是內在具有多態性的蛋白質組裝體，能夠形成不同的結構株，這些結構株與多樣的生物學和病理學結局相關。然而，序列如何編碼多樣化的纖維結構，以及特定摺疊在多大程度上限制其底層氨基酸序列的相容性，其基本原理仍知之甚少。在本研究中，我們應用生成式蛋白質設計，直接探究已定義纖維結構的序列—結構關係，並以α-突觸核蛋白（αS）這一已知可形成高度多態性澱粉樣纖維的蛋白質作為模型體系。在結構約束下對序列空間進行採樣揭示了一個連續的相容性流形，其中多樣化的序列能夠編碼共同的澱粉樣結構。
全新設計的序列可組裝成纖維，並且其聚集效率通常高於αS。其中一部分表現出類似結構株的行為，包括相似的形態、高效的交叉模板化，以及誘導αS在細胞中的傳播，從而在功能上驗證了其與天然纖維摺疊的結構相容性。能量分析表明，穩定性可通過不同但具有補償性的相互作用實現，這支援了序列與結構之間並非唯一映射的觀點。
總之，我們的結果界定了澱粉樣結構株背後連續且受約束的相容性景觀，為理解多態性的決定因素提供了理論框架，並確立了生成式蛋白質設計作為一種進入這一空間、探究澱粉樣序列—結構關係以及工程化纖維狀蛋白組裝體和功能生物材料的策略。
📄 原文連結：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.08.723915v1?rss=1
🏷️ 生成式蛋白設計 澱粉樣纖維 α-突觸核蛋白 序列結構關係 蛋白質組裝 結構株系