配體優化是藥物發現的核心環節，因為從初始命中化合物到治療候選物之間，往往需要設計併合成數百個類似物。這一過程的效率尚不明確，至少部分原因在於，缺乏可用於比較優化效果的隨機背景。這樣的隨機背景或可通過以下方式形成：對起始配體進行在合成上可及但在其他方面具有系統性隨機特徵的小幅取代，並測量任一單次擾動實現親和力/效力或其他性質顯著改善的可能性。
近期文獻以及配體親和力/效力數據庫提示，帶有輕微修飾的類似物中，或許約有10%能夠在母體化合物的效力基礎上實現顯著提升，即提高超過10倍，但這一數字受到報告偏倚、目標性優化以及不同研究組間可重複性差異的影響而不夠明確。為了初步建立配體優化的背景預期，我們針對6個靶點的18個先導分子進行了全面且系統的單原子改變，共合成257個化合物。出乎意料的是，這些具有隨機小幅擾動的類似物中，有11.2%的化合物其效力較母體提高了10倍以上。
相反，這些效力更強的類似物通常表現出更差的體外藥代動力學特徵，例如代謝穩定性降低和血漿遊離分數下降。儘管有可能找到這樣一些類似物，其效力的提升足以補償暴露量和半衰期的劣勢，從而在體內表現出更高效力的化合物，但總體而言，本研究揭示了一個令人受挫的配體優化圖景。本研究開始為配體效力優化建立一種背景預期，並提出了一種實現這一目標的簡單策略。同時，它也開始量化該領域在超越體外效力方面所面臨的挑戰。
B.K.S. 是 Epiodyne、BlueDolphin 和 Deep Apple Therapeutics 的聯合創始人，並擔任 Schrodinger LLC、Vilya Therapeutics、Frontier Discovery Ltd 的科學顧問委員會成員，以及 Genentech 的科學評審委員會成員。B.L.R. 是 Onsero Therapeutics 的創始人。
J.S.F. 是 Vilya Therapeutics 和 Relay Therapeutics 的顧問並持有其股份。其餘作者聲明不存在競爭性利益。
📄 原文連結：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.10.724162v1?rss=1
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