臨床上的聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制劑（PARPi）由於抑制多個PARP家族蛋白所相關的毒性以及獲得性耐藥而受到限制。隨着如saruparib（AZD5305）這類PARP1特異性抑制劑在BRCA及同源重組（HR）缺陷癌症中逐步走向標準治療地位，並取代特異性較低的PARPi，明確其內在性和獲得性耐藥機制對於制定有效治療策略至關重要。
在本研究中，我們採用與臨床暴露一致的高劑量篩選策略，從BRCA1缺陷型MDA-MB-436三陰性乳腺癌（TNBC）細胞中建立了5株saruparib耐藥（SR）細胞系，所獲得的模型對saruparib的耐藥性超過1,000倍。全基因組測序在所有SR細胞系中均鑑定出PARP1催化結構域突變，而對這些PARP1突變體進行的體外重建證實，其是驅動saruparib耐藥的關鍵因素；這不同於特異性較低PARPi中所觀察到的HR功能恢復機制。
PARP1突變還會引發saruparib依賴性的PARP1捕獲及PARylation抑制的改變。儘管這些突變使細胞對saruparib表現出高度耐藥，但其對其他PARPi表現出差異性敏感性，並且SR細胞系對替代性臨床PARPi和靶向DNA損傷應答（DDR）的治療藥物仍保留敏感性，在某些情況下甚至敏感性增強。我們的研究結果表明，高強度選擇壓力使靶位點突變而非通路恢復成為逃逸PARP1選擇性抑制的主要機制。本研究首次對saruparib耐藥性進行了系統表徵，並明確了後續治療路徑。
通過鑑定這些特異性PARP1突變及其伴隨的DDR脆弱性，我們為監測和治療在下一代PARP1選擇性抑制劑治療後出現進展的患者提供了必要的分子框架。
📄 原文連結：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.08.723870v1?rss=1
🏷️ PARP1突變 PARP抑制劑耐藥 DNA損傷應答 BRCA1缺陷 三陰性乳腺癌 同源重組缺陷