帕金森病的特徵是黑質中投射至紋狀體的多巴胺能（DA）神經元發生進行性退化。屍檢研究發現，α-突觸核蛋白病理可在腦區間以類似朊病毒的方式傳播。人類三維神經組織為闡明突觸核蛋白病的分子病理提供了具有實驗可操作性的平台，並克服了屍檢腦研究的侷限性。在本研究中，我們建立了一種人類紋狀體-中腦組裝體模型，使得在 hStrMAs 內黑質-紋狀體通路形成後，能夠對 α-突觸核蛋白進行時空可控的誘導。將人誘導多能幹細胞（hiPSCs）分化為紋狀體球體和中腦球體，並將二者融合，以在體外重建黑質-紋狀體通路。
組織學、電生理學和單細胞 RNA 測序分析證實了區域特異性神經元群體的產生，包括紋狀體 GABA 能神經元和中腦 DA 神經元，並表明在組裝體內，前腦和腹側中腦這兩種不同的區域身份得以保留。為了構建突觸核蛋白病模型，我們建立了一株多西環素誘導型 α-突觸核蛋白 hiPSC 細胞系，從而能夠在組裝體形成後選擇性地在紋狀體區域誘導 α-突觸核蛋白表達。空間受限的 α-突觸核蛋白誘導導致中腦 DA 神經元中磷酸化和纖維狀 α-突觸核蛋白進行性積累，表明其可通過已建立的神經迴路發生區域間傳播。
對中腦區域的轉錄組分析顯示，DA 身份及突觸功能相關基因顯著下調，提示 α-突觸核蛋白傳播後 DA 神經元出現功能受損。這些發現表明，人類神經迴路結構促進了 α-突觸核蛋白病理在區域間的傳播。我們這一可控的人類組裝體平台為解析病理性蛋白傳播機制以及開發針對神經退行性疾病分子病理的治療策略提供了強有力的實驗框架。
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🏷️ 帕金森病 α-突觸核蛋白傳播 類腦組裝體 紋狀體-中腦通路 hiPSC疾病模型