生物資訊學
翻譯後修飾（PTMs）調控蛋白質信號傳導、定位、降解以及細胞決策過程，然而，在蛋白質組尺度上，區分已被修飾殘基與那些在化學上具備修飾可能性但實際上未被修飾殘基的序列決定因素，仍然難以解析。在此，我們考察將通用蛋白質語言模型適配於 PTM 位點預測，是否能夠揭示殘基水平修飾背後的生化邏輯。我們對 ESM2——一種基於數千萬條具有進化多樣性的蛋白質序列訓練得到的蛋白質語言模型——進行了微調，用於磷酸化、乙酰化和泛素化位點預測。
為應對蛋白質組範圍 PTM 註釋中固有且顯著的類別不平衡問題，我們將參數高效微調與 focal loss 訓練相結合。所得的任務專用模型表明，PTM 識別取決於模型容量、註釋深度和修飾化學性質：磷酸化從更大規模模型中獲益，而乙酰化和泛素化則在中等規模時達到性能峰值。
更為重要的是，經過微調的磷酸化模型揭示了三個層次的生物學組織結構：它在沒有激酶標籤監督的情況下恢復了經典的激酶識別基序；基於由序列導出的嵌入表示，解析了蛋白質之間通路層面的功能關係；並保留了 200 個真核物種中同源磷酸化位點的進化特徵。這些結果確立了任務專用蛋白質語言模型作為可解釋工具的地位，可用於探究 PTM 位點生物化學、激酶特異性、功能組織以及進化保守性。
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📄 原文連結：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.08.723918v1?rss=1
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