計算生物學
動機：固定骨架序列設計方法，如 ProteinMPNN，僅基於骨架座標進行操作，無法表徵結合界面處目標分子的側鏈。其解碼算法也缺乏一種能夠平衡結合親和力與摺疊穩定性，或提高對結構相似脱靶對象選擇性的機制。這些缺陷限制了高親和力和高特異性蛋白質結合體的計算設計。
結果：我們提出了 RedNet，這是一種能夠編碼結合靶標側鏈資訊的多尺度圖神經網絡。我們進一步開發了一種對比解碼算法，其靈感來源於結合自由能的熱力學分解，用於解決兩個目標：（1）平衡結合親和力與摺疊穩定性；（2）提高對結構相似脱靶對象的選擇性。RedNet 在異源二聚體上的天然序列恢復率達到 43%，相比之下，ProteinMPNN 為 37%，ESM-IF 為 33%。
結合對比解碼後，在高置信度 AlphaFold3 靶標上，其天然序列共摺疊成功率達到 68%，超過 ProteinMPNN（59%）和 ESM-IF（61%）。在一個新的結構相似在靶/脱靶配對基準測試中，採用對比解碼的 RedNet 達到 64.8% 的能量選擇性，優於 PiFold（55.6%）、ProteinMPNN（53.7%）和 ESM-IF（53.7%）。
📄 原文連結：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.09.722041v1?rss=1
🏷️ 蛋白質設計 選擇性結合 圖神經網絡 對比解碼 蛋白質界面 計算建模