遺傳學
解析多因素疾病中個體間異質性的遺傳基礎，為揭示機制性見解和開展靶向干預提供了契機。在阿爾茨海默病（AD）中，臨床和病理異質性已得到充分認識，但其遺傳學解析仍受限於缺乏具有充分統計效能且具備深度表型刻畫的隊列。在此，我們提出一種多基因評分（PGS）分析策略，通過利用複雜性狀遺傳學中固有的多效性來應對這些限制。我們開展了一項跨隊列、跨性狀的預訓練PGS應用研究，將713個源自英國生物銀行（UK Biobank）的PGS與1678名ROSMAP參與者中的36種深度AD表型進行整合分析。
我們在12個優先篩選的PGS與36種AD表型之間識別出268個具有統計學顯著性（FDR<0.1）的關聯。優先篩選的PGS包括血脂測量指標、炎症生物標誌物和癌症性狀；觀測到的AD表型包括認知、澱粉樣蛋白和神經原纖維纏結。在這268個關聯中，有49個在排除APOE的PGS後仍然存在。基於多個優先篩選PGS訓練的預測模型，在預測澱粉樣蛋白和認知方面優於僅使用AD PGS或僅使用APOE的模型。最後，我們的方法識別出六種個體層面的AD多基因亞型，並得到不同病理模式的支援。
總體而言，我們利用PGS將大規模生物樣本庫資源與深度表型隊列相結合，揭示了AD異質性背後的遺傳特徵，併為利用基因組學對異質性疾病隊列進行分層提供了一種通用模型。
Y.T.在京都大學擔任訪問副教授，並在東京大學擔任訪問研究員以開展合作；這些任職與本研究的設計、數據收集、數據分析、發表決定或稿件撰寫均無任何關聯。
📄 原文連結：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.15.725551v1?rss=1
🏷️ 阿爾茨海默病 多基因評分 遺傳異質性 跨性狀分析 APOE 生物標誌物