計算生物學
像 ESM 系列這樣的蛋白質語言模型（PLM）在其高維連續嵌入中封裝了海量的進化知識。然而，這些潛在表徵高度糾纏，掩蓋了實現精確功能解析所必需的細粒度生物物理約束。
為釋放這些嵌入的全部表達能力，我們提出了 PLM-SAE，這是一種機制性框架，利用稀疏自編碼器（SAE）將 PLM 表徵解纏為離散且具有生物學可解釋性的啟用。通過分離並直接干預關鍵功能特徵，我們從根本上增強了底層嵌入對結構和突變的感知能力。
我們在變體效應預測（VEP）任務上對這種嵌入增強進行了嚴格驗證。在無監督零樣本設定下，我們的稀疏調製提升了最先進的 ESM-3 模型，在 114 個深度突變掃描數據集上均帶來了性能改進，並在人類 E3 泛素連接酶 HECD1 等具有挑戰性的目標上實現了 80.8% 的相對性能提升。
此外，我們面向特定目標的可微門控機制在超過 80% 的評估數據集上實現了穩定的性能增益，Spearman 相關係數平均提高了 +0.138。
最後，將該方法擴展到跨適應度的多任務架構後，我們在 17 個 VenusMutHub 數據集上取得了新的最先進結果，其中小分子結合預測性能提升了 169.0%，尤為突出。
我們的工作表明，通過稀疏調製來優化高度糾纏的潛在流形，為增強 PLM 的下游能力提供了穩健且具有泛化性的基礎。
📄 原文連結：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.12.724472v1?rss=1
🏷️ 蛋白質語言模型 稀疏自編碼器 變異效應預測 零樣本學習 深度突變掃描 可解釋性建模