腸道微生物群產生的代謝物可循環至宿主組織，並日益被認為與代謝健康密切相關；然而，單個微生物產物調控肝臟葡萄糖代謝的機制仍未得到充分界定。在本研究中，我們鑑定出色氨酸來源的微生物代謝物吲哚-3-丙酸（IPA）是肝糖生成的直接調節因子。在原代肝細胞中，對吲哚類代謝物進行的聚焦篩選顯示，若干含吲哚化合物可抑制胰高血糖素刺激下的葡萄糖輸出，其中IPA被確定為具有生理學相關性的候選分子。
IPA選擇性降低了依賴線粒體的糖異生底物所支援的葡萄糖生成，同時在很大程度上保留了甘油支援的葡萄糖生成，這提示其並非簡單地關閉糖異生過程，而是改變了肝細胞利用代謝燃料的方式。機制分析表明，IPA使來源於乳酸的碳流偏離葡萄糖生成，並重塑線粒體代謝，包括氧化還原平衡、ATP可利用性以及與尿素循環相關的代謝活性。這些效應的發生並未伴隨近端胰島素或胰高血糖素信號傳導的可檢測性擾動，支援這樣一種模型：IPA主要通過細胞內代謝重構發揮作用。
在小鼠中，內源性IPA水平隨營養狀態而變化，短期給予IPA可改善西方飲食餵養動物的空腹血糖和葡萄糖處理能力。最後，與定植IPA缺陷型C. sporogenes菌株的小鼠相比，定植可產生IPA的產孢梭菌（Clostridium sporogenes）的微生物組耗竭小鼠表現出更高的循環IPA水平和改善的葡萄糖耐量。綜上，這些發現鑑定出IPA是一種微生物代謝物，能夠將腸道色氨酸代謝直接連接至肝臟線粒體功能和全身葡萄糖調控，凸顯了一條具有代謝性疾病潛在治療意義的機制性腸-肝通路。
感謝您關注並幫助傳播bioRxiv。
注意：要求提供您的電子電郵地址，僅用於將您識別為本文的發送者。
📄 原文連結：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.11.724210v1?rss=1
🏷️ 腸道微生物群 吲哚-3-丙酸 肝臟代謝 線粒體重塑 糖異生 葡萄糖穩態