開發針對實體瘤且具有臨床療效的 CAR-T 細胞療法，需要對受體設計、功能適應性和可製造性進行審慎優化。在推動低親和力 HER2 靶向 CAR-T 細胞進入臨床應用的過程中，我們發現，體內抗腫瘤活性最強的候選構建體——由 CD8α 鉸鏈區和跨膜區以及 4-1BB 共刺激結構域組成——表現出可測量的持續性信號傳導。這種基礎性的、非抗原依賴性信號傳導很可能由 CAR 在細胞表面的高表達所驅動，並且在研究級製備條件下與細胞凋亡增加及離體擴增能力下降相關。
對跨膜結構域的改造降低了 CAR 的表面表達，但未能緩解持續性信號傳導，反而削弱了抗腫瘤活性。相比之下，在小規模研究培養體系中，採用達沙替尼對 CAR 信號傳導進行短暫的藥理學抑制，能夠挽救擴增能力並減少細胞凋亡。值得注意的是，在大規模、符合 GMP 規範的生產過程中，這些與持續性信號傳導相關的缺陷在很大程度上並不存在，從而實現了 CAR-T 細胞的穩健擴增，且補充達沙替尼並未帶來額外獲益。
綜上，這些發現表明，持續性信號傳導並非天然有害於 CAR-T 細胞的性能，其功能後果在很大程度上取決於生產背景。我們的研究強調了在具有臨床相關性的生產平台中評估 CAR 候選構建體的重要性，並支援將這一基於 4-1BB 的 HER2 特異性 CAR-T 細胞產品推進至臨床試驗。
S.G.、A.R.-G.、A.U.-I.、J.D.、H.C. 和 M.J. 是與 CAR-T 細胞治療相關專利的發明人。
A.P. 報告稱，其從阿斯利康、羅氏、輝瑞、諾華、第一三共和 Ona Therapeutics 獲得顧問及諮詢費用；從阿斯利康、羅氏、諾華和第一三共獲得講課費用；其所在機構從阿斯利康、諾華、羅氏和第一三共獲得財務利益；其本人為 Reveal Genomics 的股東及員工；已提交專利申請 PCT/EP2016/080056、PCT/EP2022/086493、PCT/EP2023/060810、EP23382703 和 EP23383369。
📄 原文連結：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.11.724226v1?rss=1
🏷️ CAR-T細胞療法 HER2靶向 4-1BB共刺激 基礎信號傳導 細胞製造工藝 達沙替尼