醫學
基因組不穩定性是乳腺癌的一個決定性標誌，然而腫瘤如何耐受持續性DNA損傷的機制仍知之甚少。我們對多個隊列的乳腺癌數據集進行了全面分析，以界定在基因組不穩定的腫瘤中，DNA損傷應答（DDR）和複製壓力耐受（RST）網絡如何發生重構。以基因組改變分數（fraction of genome altered, FGA）作為染色體不穩定性的度量指標，我們表明，BRCA突變腫瘤表現出升高的基因組不穩定性，並伴隨同源重組、Fanconi貧血通路、錯配修復、鹼基切除修復以及替代末端連接通路表達增加。
值得注意的是，通路活性的增強與基因組改變增加相關，這支援了一種損傷耐受而非修復功能恢復的模型。RST程序，包括複製叉重塑、複製叉保護以及單鏈DNA缺口抑制，也進一步促進了腫瘤在複製壓力下的適應性。上述適應狀態在侵襲性亞型中富集，隨疾病進展而增強，並與通路特異性的突變負荷相關。共發生與互斥圖譜分析揭示了主要驅動基因與DDR基因之間非隨機、與亞型相關的遺傳相互作用狀態，從而提出了具有特定背景依賴性的合成致死機會。
我們的研究結果表明，補償性的基因組維持程序是驅動腫瘤韌性的核心因素，並突出了可用於靶向治療干預的通路特異性脆弱點。
📄 原文連結：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.13.724208v1?rss=1
🏷️ 乳腺癌 基因組不穩定性 DNA損傷應答 複製壓力 合成致死