学科：医学
肺纤维化（PF）是一种进行性且致命的肺部疾病，其发生由成纤维细胞异常激活和细胞外基质（ECM）过度沉积所驱动，进而导致肺部结构和功能逐渐衰退。现有疗法虽可延缓病情进展，却无法阻断纤维化重塑。在此，我们构建了一种可吸入仿生制剂 HUCMSC-Lipo，将人脐带间充质干细胞（HUCMSC）膜与人工磷脂融合，并采用贝叶斯优化（BO）框架对制剂参数进行系统优化，以确保其结构稳定性及雾化相容性。HUCMSC-Lipo 保持了膜的功能性和结构完整性，可实现有效的雾化递送。我们成功建立了非人灵长类（NHP）肺纤维化模型，并创新性地开发了多维评估框架。通过包括采用放射性标记的成纤维细胞活化蛋白（FAP）抑制剂进行正电子发射断层显像/计算机断层扫描（PET/CT）分子成像在内的多种方法，我们证实，HUCMSC-Lipo 可通过靶向调控成纤维细胞活化，抑制纤维化进展并恢复肺功能。在机制上，HUCMSC-Lipo 中富集的 THY-1 与整合素受体结合，阻断 FAK/PI3K 信号级联反应并恢复成纤维细胞的机械敏感性，从根本上关闭成纤维细胞病理性活化的“开关”。本研究提出了一种兼具治疗效力与合成便利性的可吸入仿生制剂，为肺纤维化治疗提供了靶向作用机制且具有良好临床转化潜力的新策略。
关键词：肺纤维化 · 成纤维细胞活化 · 仿生制剂 · 吸入递送 · FAK/PI3K信号通路 · 非人灵长类模型